Um robusto estudo genético publicado nesta quarta-feira (15), na revista científica The Lancet Rheumatology, traz uma mudança de paradigma na compreensão da esclerose sistêmica — doença autoimune rara, progressiva e com alta taxa de mortalidade. Pela primeira vez, cientistas demonstraram que homens e mulheres apresentam diferenças fundamentais na base genética da enfermidade, o que pode redefinir diagnósticos e tratamentos no futuro próximo.

A pesquisa, liderada por Inmaculada Rodríguez-Martín e Marialbert Acosta-Herrera, reuniu dados de 10.653 pacientes e 18.043 indivíduos saudáveis, provenientes de 15 coortes internacionais. O trabalho identificou oito regiões do genoma associadas à doença de forma específica para cada sexo — incluindo três descobertas inéditas.

“Este é o primeiro estudo a demonstrar, em escala genômica, que a predisposição genética à esclerose sistêmica difere entre homens e mulheres”, afirma Acosta-Herrera, pesquisadora do Conselho Superior de Investigações Científicas da Espanha. “Nossos resultados mostram que analisar os dados de forma combinada pode mascarar mecanismos importantes da doença.”

Caracterizada por inflamação, alterações vasculares e fibrose da pele e órgãos internos, a esclerose sistêmica é considerada a doença reumática com maior taxa de mortalidade. Embora seja rara, seu impacto clínico é significativo: pacientes enfrentam complicações pulmonares, cardíacas e renais graves.

Um dos aspectos mais intrigantes da doença sempre foi a diferença entre os sexos. Mulheres representam cerca de 80% dos casos, mas homens tendem a desenvolver formas mais agressivas e letais.

Até agora, explicações para esse fenômeno se concentravam em fatores hormonais, cromossômicos e imunológicos. O novo estudo amplia essa visão ao demonstrar que a própria arquitetura genética da doença já nasce marcada por diferenças entre homens e mulheres.

A análise identificou:

- Um locus genético exclusivo em homens, associado ao gene BCL11A, com aumento de risco significativo (OR 1,32);

- Dois novos loci específicos em mulheres, ligados aos genes IRF4 e RPL3-PDGFB;

- Cinco regiões já conhecidas, agora classificadas como predominantemente femininas.

Além disso, os pesquisadores mapearam 39 genes candidatos envolvidos nos mecanismos da doença, dos quais cinco apresentaram expressão diferente entre os sexos — evidência funcional de que essas variações genéticas têm impacto biológico real.

“O gene IL12RB2, por exemplo, mostrou-se particularmente relevante em mulheres, com efeitos claros em processos inflamatórios”, explica o reumatologista suíço Oliver Distler, coautor do estudo. “Isso ajuda a entender por que a resposta imune pode ser mais intensa no sexo feminino.”

Um dos achados mais promissores do estudo é a possibilidade de adaptar tratamentos conforme o sexo do paciente — conceito conhecido como medicina de precisão.

Os cientistas identificaram dois medicamentos já existentes — fostamatinibe e dasatinibe — como potenciais candidatos para reposicionamento terapêutico, com base nos genes associados à doença.

Embora essas drogas ainda não tenham eficácia comprovada para esclerose sistêmica, os autores defendem que análises clínicas estratificadas por sexo podem revelar benefícios antes não detectados.

“Ensaios clínicos tradicionalmente ignoram essas diferenças”, diz Javier Martín, outro líder da pesquisa. “Ao separar homens e mulheres, podemos encontrar respostas terapêuticas mais precisas e eficazes.”

O estudo envolveu instituições de referência como o Hospital Vall d’Hebron, em Barcelona, a Universidade de Zurique, o Royal Adelaide Hospital (Austrália) e a Universidade do Texas, nos Estados Unidos. A colaboração internacional foi essencial para reunir uma amostra robusta — considerada a maior já analisada para essa doença.

Os dados genéticos analisados incluíram mais de 9,5 milhões de variantes, com rigorosos critérios estatísticos para garantir a validade dos resultados.

Especialistas avaliam que o trabalho representa um avanço relevante não apenas para a esclerose sistêmica, mas para o estudo de doenças autoimunes em geral.

O impacto pode ser amplo: doenças como lúpus, artrite reumatoide e esclerose múltipla também apresentam forte viés de gênero, e abordagens semelhantes podem revelar novos caminhos terapêuticos.

Apesar dos avanços, os autores reconhecem limitações. A amostra apresentou predominância feminina, refletindo a própria epidemiologia da doença, o que reduz a precisão das estimativas para homens.

Além disso, regiões genéticas complexas, como o cromossomo X, não foram analisadas — um ponto crucial para futuras pesquisas.

Os cientistas defendem que os próximos estudos integrem fatores ambientais, epigenéticos e sociais para aprofundar a compreensão das diferenças entre os sexos.

Ao evidenciar que homens e mulheres não apenas manifestam a doença de forma distinta, mas também a desenvolvem por caminhos genéticos diferentes, o estudo inaugura uma nova fase na reumatologia.

Mais do que um avanço técnico, trata-se de uma mudança de perspectiva: reconhecer que o sexo biológico não é apenas um dado demográfico, mas um fator central na origem e no tratamento das doenças.

Para pacientes, médicos e pesquisadores, a mensagem é clara — e urgente: tratar igualmente pode não ser tratar melhor.